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CLN3

Erfahren Sie im Folgenden mehr über dieses einzigartige Protein, dessen Ausfall schwerwiegende Folgen hat. Die genaue Funktion von Cln3 ist noch unbekannt, aber einige Fakten möchten wir Ihnen an dieser Stelle gerne vorstellen.

 

CLN3-Steckbrief | Aktuelle Erkenntnisse | Offene Fragen

 

  

CLN3-Steckbrief

 

Name

 

CLN3 oder Battenin in höheren Eukakaryoten und Btn1 in niederen Eukaryoten

 

Entdeckung


1995 bei einem JNCL-Patienten

 

Lage im Genom


Chromosom 16 (16p12.1)

 

Größe


Gen: 1314 bp (Basenpaare), 15 Exons

Protein: 438 AS (Aminosäuren)

Aufbau des CLN3-Gens (Exon/Intron-Struktur), häufigste Mutation: Deletion zwischen Intron 6 und 8

 

Mutationen


Die meisten Patienten (~ 74 %) sind homozygot für eine 966 bp Deletion des Exons 7 und 8 und den umliegenden Intronbereichen des CLN3 Gens, etwa 22 % besitzen eine Version dieser Mutation zusammen mit einer anderen seltenen Mutation und nur etwa 4 % besitzen zwei seltene Mutationen. Alle bekannten Mutationen sind in der NCL Mutation Database zu finden.

 

Struktur


Cln3 ist vermutlich mit seinen 6 Transmembrandomänen in der Zielmembran verankert.

 

Verwandtschaft


Die Domänenstruktur ist vergleichbar mit Mitgliedern der „major facilitator superfamily" (MFS), eine der zwei größten Familien von Membrantransportern. Diese sog. Permeasen transportieren Wirkstoffe, einfache Zucker, Nucleoside, Organophosphatester, Metabolite des Citrat-Zyklus sowie verschiedene anorganische Anionen und Kationen. Ältere Algorithmen zeigen eine geringe Homologie des N-Terminus von Cln3 zu Fettsäure-Desaturasen.

 

Modifikationen


N-Glykosylierung an Asparaginsäure 75 und Asparaginsäure 81, Prenylierung (wahrscheinlich Farnesylierung) an Cystein 435.

Quelle: Illustration courtesy of Future Medicine Ltd. Taken from The juvenile Batten disease protein, CLN3, and its role in regulating anterograde and retrograde post-Golgi trafficking by SL Cotman  and  J F Staropol  published in Clinical Lipidology (2012)  vol. 7 (1) p. 79-91

 

 

 

 

 

 

Aufbau des Cln3-Proteins: 6 Membrandomänen, Modifikationen: N-Glykosylierungen (blaue Gabelungen), Prenylierungen (Zick-Zack-Linien), Punktmutationen: Missense (rote Kreise), Nonsense (gelbe Kreise), Polymorphismus (dunkelblauer Kreis)

 

Zielsequenzen


Zwei lysosomale: EEEX8LI und MX8G (E = Glutaminsäure, G = Glycin, L = Leucin, I = Isoleucin,

M = Methionin, X = irgendeine AS)

 

Vorkommen

(zellulär)

Im Gehirn in geringen Mengen in granule neurons des Gyrus tentatus des Hippocampus und Endothelzellen des micro-vasculature sowie einigen anderen Geweben außerhalb des Zentralnervensystems wie Haut, Lunge, Darm und vor allem in der inneren Medulla der Niere.

 

Vorkommen

(intrazellulär)


Der Großteil an Cln3 ist in der lysosomalen Membran zu finden. Cln3 wurde allerdings auch im endoplasmatischen Retikulum (ER), im Golgi Apparat, in Endosomen sowie an/in der Plasmamembran gefunden.

 

Proteintransport


Cln3 wird im ER synthetisiert, im Golgi Apparat modifiziert und danach zu verschiedenen subzellulären Membranen transportiert.

Quelle: Illustration courtesy of Future Medicine Ltd. Taken from The juvenile Batten disease protein, CLN3, and its role in regulating anterograde and retrograde post-Golgi trafficking by SL Cotman  and  J F Staropol  published in Clinical Lipidology (2012)  vol. 7 (1) p. 79-91.

 

 

 

 

 

Transport des Cln3-Proteins in der Zelle: anterograder und retrograder Transport zwischen Golgi-Netzwerk, Endosomen, Lysosomen, Autophagosomen und Zellmembran.

 

Funktion


Die genaue Funktion ist unbekannt. Cln3 beeinflusst verschiedene Zellfunktionen wie die Endozytose, vesikulären Transport, pH-Haushalt der Vakuolen und Lysosomen, Arginin-Import, Galactosylceramid-Transport, Bis- (monoacylglycero)phosphat-Synthese, Palmitoyl-Protein-Entsättigung, Apop- tose-Resistenz und Autophagie.

 

Aktuelle Erkenntnisse

  • Das Speichermaterial der Lysosomen von NCL-Patienten, Ceroid Lipofuszin, ist sehr heterogen und enthält neben Dolichol, Dolichol-Phosphaten und Eisen hauptsächlich Proteine sowie alkoholunlösliche Lipide. Bei CLN3-Patienten akkumuliert hauptsächlich die c-Untereinheit der mitochondrialen ATP-Synthase F0.
  • CLN3 wird nicht nur im Gehirn, sondern auch z.B. in der inneren Medulla der Niere exprimiert. Eine osmoregulative Rolle von Cln3 bei der Kontrolle des Wasser- und Kalium-Haushalts der Niere wird vermutet (Stein et al. 2013).

 

 

Offene Fragen

Mit der Weiterentwicklung innovativer Methoden, wie z.B. der Nutzung von induzierten pluripotenten Stammzellen, erhalten die Forscher immer mehr Informationen. Doch neue Antworten schaffen auch immer wieder neue Fragen, wie z.B.:

  • Was ist die Hauptfunktion von Cln3?
  • Welchen Einfluss hat die Abwesenheit von Cln3 auf das trans-Golgi-Netzwerk?
  • Durch welchen Mechanismus reguliert Cln3 Lipide und Lipid-modifizierte Proteine?
  • Sind die Ablagerungen in den Zellen wirklich schädlich?
  • Welche Rolle spielt Cln3 außerhalb des zentralen Nervensystems?
  • Welcher Zusammenhang besteht zwischen Cln3 und Autophagie?
  • Können neue Erkenntnisse aus den Hefe-Modellen auf den Menschen übertragen werden?
  • Mit welchen Proteinen interagiert Cln3?
  • Kann einigen Patienten durch Stabilisierung des mutierten Proteins geholfen werden?
  • Warum treten beim Patienten erst im Einschulalter die ersten Symptome auf? Über welche kompensatorischen Mittel verfügt der Körper?

Ihr Ansprechpartner

Dr. Frank Stehr

Dr. Frank Stehr

Telefon: +49 (0) 40-69 666 74-10

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