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Abgeschlossene Förderungen

In den letzten Jahren konnten schon einige durch die NCL-Stiftung finanzierte Projekte erfolgreich abgeschlossen werden. Im Folgenden möchten wir Ihnen diese Projekte vorstellen. Zusätzlich finden Sie hier eine Liste aller Publikationen, die wir mit auf den Weg gebracht haben.

 

Entwicklung eines zellbasierten Bioassays (Rehovot, 2014)


Die Doktorandin Osnat Zontag-Cohen beschäftigte sich mit der Entwicklung eines Testverfahrens für NCL. Dabei wurde sie von Prof. Jeffrey Gerst vom Weizmann Institute of Science Rehovot unterstützt und  von uns, der BDSRA und der BDFA gefördert. 

Sie arbeitete an der Bäckerhefe als Modellorganismus und versuchte, molekulare Mechanismen in den erkrankten Zellen zu verstehen. Sie konnte Unterschiede, in beispielsweise Form und Verteilung von Zellorganellen, zwischen gesunden und CLN3-defizienten Hefezellen messen. Die Messbarkeit von Unterschieden in gesunden und kranken Zellen versuchte sie sich, für ein geeignetes Testverfahren zu Nutze zu machen, auf dessen Grundlage potentielle therapeutische Moleküle auf Wirksamkeit für NCL untersucht werden könnten. 

 

Charakterisierung eines Zell-Signalweges bei NCL (Rehovot, 2014)


Das Preisgeld des 1. NCL Forschungspreises unterstützte Niv Dobzinski in der Forschung an Hefe als Modellorganismus, um herauszufinden, wie Protein-Akkumulationen in der Vakuole entstehen. Niv wurde von Prof. Jeffrey Gerst vom Weizmann Institute of Science Rehovot betreut und u.a. über den BILD-metropress-Golf-Cup und unserem Charity Dinner finanziert.         
Er fand heraus, dass unter Nährstoffmangel, die Inaktivierung eines bestimmten Signalwegs, die Protein-Fehllokalisation hervorruft. Des Weiteren konnte er die auslösende Proteinmodifikation (Ubiquitinierung), einige beteiligte Enzyme und ein Regulationsprotein charakterisieren. Eine solche Fehllokalisation kommt nach einer Deletion im BTN1-Gen der Hefe vor, welches dem CLN3-Gen bei Menschen entspricht. Niv‘s Ergebnisse könnten deshalb auf die Proteinablagerungen in den Lysosomen von NCL-Patienten übertragbar sein und helfen dabei die zellulären Prozesse bei NCL-Erkrankungen zu verstehen. 

 

Der Golgi-Apparat in NCL-Zellen (London, 2014)


Das Preisgeld für den 3. NCL-Forschungspreis, gewonnen von Dr. Sara Mole vom University College London, ermöglichte Davide Marotta die Untersuchung des Golgi-Apparates in jNCL-Zellen. Dieses Organell spielt eine entscheidende Rolle bei der endgültigen Modifizierung und Auslieferung aller in der Zelle synthetisierten Proteine. Die von dem Doktoranden festgestellte morphologische Veränderung des Golgi-Apparates bei NCL-Patienten könnte mit zellinternen Symptomen der Krankheit im Zusammenhang stehen und daher als Ansatzmöglichkeit für eine Therapie in Betracht gezogen werden.

 

 

 

 

Stellt die Interaktion zwischen CLN3 und SorCS1 eine Schnittmenge zu Alzheimer dar? (Hamburg, 2014)


Gefördert von AstraZeneca, der Olympus Europa Stiftung und der Hamburger Sparkasse forschte Sandra Oetjen im Labor von PD Dr. Guido Hermey im Uniklinikum Hamburg.

Mit dem Ziel, die Funktion von CLN3 besser zu verstehen, identifizierte und untersuchte sie potentielle Interaktionspartner des Proteins in der Zelle. Die Interaktion könnten in Zusammenhang mit dem starken Effekt von jNCL auf das Gehirn stehen. Sandra entdeckte eine Interaktion des NCL-Proteins CLN3 mit einem anderen Membranprotein, Teil eines Spaltungskomplexes für bestimmte Proteine. Dessen Spaltungsprozess ist für verschiedene Zellfunktionen essentiell und wird mit anderen neurodegenerativen Krankheiten  assoziiert. Ein defektes CLN3 könnte also ebenfalls diese Krankheiten beeinflussen.

Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse wird die Arbeit in einem weiteren Doktorandenstipendium fortgesetzt.

 

 

Proteomische Zusammensetzung der pathologischen Ceroid-Ablagerungen (Düsseldorf, 2014)


In der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Carsten Korth im Uniklinikum Düsseldorf erforschte Philipp Ottis die Protein-Zusammensetzung von Ceroid Lipofuszin. Dieses lagert sich in den Zellen des zentralen Nervensystems von JNCL-Patienten ab.

Im Rahmen des von der NCL-Stiftung geförderten Stipendiums isolierte der Doktorand die Ceroid-Proteome aus Nervenzellen von Patienten und von NCL-Mäusen. Diese pathologischen Proteome wurden sowohl untereinander, als auch mit solchen aus nicht-pathologischen, alters-assozierten Ablagerungen des Lipofuszins verglichen. Ziel dieser Untersuchung war, charakteristische Proteinbestandteile der pathologischen Ceroide und damit verknüpfte molekulare Mechanismen zu identifizieren, um potenzielle Ansatzpunkte für die Therapie von nachgelagerten Symptomen aufzudecken.

 

 

Neue Therapieansätze an "modifier genes" in einem NCL-Hefe-Model (London, 2014)


Die Biologin Mariana Vieira forschte im Labor von Dr. Sara Mole am University College London an NCL-Hefezellen. Das BTN1-Gen der Hefe Saccharomyces pombe stellt ein Homolog zum CLN3-Gen des Menschen dar. Anhand einer induzierten Mutation in diesem Gen identifizierte Mariana potentielle „modifier genes“, die den Krankheitsverlauf ebenfalls beeinflussen könnten. Die Doktorandin untersuchte weiter, ob diese Gene durch Unterdrückung oder Überexpression das Krankheitsbild in den Hefezellen mildern.

In drei-jähriger Zusammenarbeit mit der Auerbach Stiftung unterstützte die NCL-Stiftung das Vorhaben, neue Therapieansätze für jNCL zu identifizieren und ein Testsystem für Wirkstoffe zu etablieren.


 

Immunaktivierung in der Netzhaut bei NCL (Köln, 2013)


Myriam Mirza

Die gebürtige Kanadierin Myriam Mirza forschte in der AG von Prof. Thomas Langmann (Uniklinikum Köln - AG Experimentelle Immunologie des Auges). Ihr Projekt wurde vom 01.11.2009 - 31.10.2011 von der NCL-Stiftung in Kooperation mit der Auerbach Stiftung gefördert.

Im Forschungsprojekt wurde eine mögliche Fehlfunktion der Mikroglia, insbesondere bei Sehstörungen als Leitsymptom der juvenilen Neuronalen Ceroid Lipofuszinose, untersucht. Zudem wurde der Effekt einer Immuntherapie zur Behandlung der Netzhautdegeneration in NCL-Mausmodellen untersucht. Bei einer Kurkumin-, Luteolin- oder Omega-3-Fettsäure-haltigen Ernährung zeigten die Mäuse (CLN-6 Mausmodell) ein verbessertes Sehvermögen. Die anti-entzündlichen Stoffe hemmten die Immunantwort und schützten somit die Netzhaut vor weiteren Schäden. Diese Ergebnisse wurden im Oktober 2013 in der Fachzeitschrift PLoS One veröffentlicht.

 

 

Etablierung von induzierten pluripotenten Stammzellen als neues Modell für NCL (Dresden, 2013)


Xenia Lojewski

Xenia Lojewski forschte im Labor von Prof. Alexander Storch an der TU Dresden. In Kooperation mit dem Max-Plank-Institut in Münster (Leitung Prof. Dr. Hans Schöler) ist es ihr gelungen induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) aus Hautzellen von JNCL-Patienten herzustellen. Nachdem am Universitätsklinikum in Dresden erste Patientenzellen in pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) reprogrammiert wurden, konnte das Projekt in Boston am Massachussetts General Hospital weitergeführt werden. Gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Dr. Cotman gelang es ihr iPS-Zellen von insgesamt 5 Patienten zu untersuchen. Nach eingehender biochemischer Untersuchung, wurden aus den iPS-Zellen Zelllinien des Gehirns hergestellt. Die reifen Nervenzellen sowie deren Vorgänger, die neuralen Vorläuferzellen, wurden anschließend phänotypisch analysiert. Dabei wurden die Zellen mittels modernster biochemischer Technik untersucht und festgestellt, ob es Auffälligkeiten bei den Patientenzellen im Vergleich zu Kontrollzellen gibt. Es stellte sich heraus, dass die Nervenzellen, die von Patientenzellen abgeleitet wurden, in der Tat Auffälligkeiten zeigten. Dieser Phänotyp kann nun für weitere Untersuchungen in der Grundlagenforschung genutzt werden. Es ist somit gelungen ein auf iPS-Zellen basierendes menschliches Zellmodell für die juvenile neuronale Ceroid Lipofuszinose zu etablieren, welches den Forschern hoffentlich bald weitere Aufschlüsse über die Krankheit geben wird. Des Weiteren eignet sich das entwickelte Zellmodell für Medikamentenscreenings.


 

Auswirkungen von Immunzellen im Gehirn von NCL-Mäusen (London/Würzburg, 2013)


Thomas Kühl

Das Projekt von Thomas Kühl in der NCL-Forschungsgruppe von Prof. Jonathan Cooper (King's College, London)  konnte aufgrund der großzügigen Unterstützung des BCCG British Day e.V. gefördert werden. Seine Promotion mit dem Titel „Pathogenic impact of immune-related cells in two models of neuronal ceroid lipofuscinosis (Batten disease)" war ein Gemeinschaftsprojekt mit dem Labor von Prof. Rudolf Martini (Würzburg). Thomas Kühl hat herausgefunden, welche T-Zellen im Gehirn der NCL-Maus vorkommen. Er hat ein neues NCL-Mausmodell generiert, welches diese Zellen nicht mehr besitzt. Das Ergebnis: „Sowohl in klinischer, als auch in neurobiologischer Hinsicht hat sich der Zustand der Mäuse erheblich verbessert“, sagt Rudolf Martini. 

 

Janos GrohIn Würzburg in der AG Experimentelle Entwicklungsneurobiologie von Prof. Rudolf Martini hat Janos Groh das Gemeinschaftprojekt bearbeitet. Die Doktorandenstelle von Janos Groth wurde gemeinsam mit der R+W-Stiftung im November 2008 eingerichtet. Janos konnte zeigen, dass sich zytotoxische T-Zellen im Gehirn der Mäuse krankheitsverstärkend auswirken. Lesen Sie hier mehr zu diesem Projekt.

 

Die Daten wurden 2013 in der Fachzeitschrift Brain veröffentlicht.

 

 

 

Wirken Medikamente, die bei Autoimmunkrankheiten eingesetzt werden, möglicherweise auch bei NCL? (Würzburg, 2013)


Irene SphanIrene Spahn testete Immunregulatoren auf ihre Wirkung bei NCL.  Da herausgefunden wurde, dass Immunzellen phasenweise einen negativen Einfluss auf den Krankheitsverlauf von NCL haben, könnten Wirkstoffe, die die Immunantwort modulieren, ein potentieller Therapieansatz sein. Das Projekt des Labors von Prof. Rudolf Martini (Würzburg) wird weiter bearbeitet, um bald erste Ergebnisse zu erhalten. Jedoch ist die Förderung unsererseits für dieses Projekt abgeschlossen. 

 

 

 

 

 

Spielt die zelleigene Verdauung bei NCL eine Rolle? (New York, 2013)


Matthew Micsenyi

Gefördert wurde dieses Projekt durch den 2. NCL-Forschungspreis. In seiner Promotionsarbeit konnte Matthew Micsenyi zeigen, dass die Autophagocytose bei NCL hochreguliert wird. Dieses trägt mit zur Anhäufung von Protein-Aggregaten im Cytoplasma der Zelle bei. Er identifizierte u.a. das Adapter Protein p62 und ein mitochondriales Protein als Bestandteile dieser Ablagerungen. Matthew fertigte seine Doktorarbeit „The Role of Altered Autophagy and Ubiquitin-Proteasome Function in NCL Disease Pathogenesis" bei Prof. Steven Walkley  am Albert Einstein College of Medicine, New York City USA an. Seine Ergebnisse veröffentlichte er 2013 im Journal of Neuroscience.

 

 

 

Lerncomputer (bundesweit, 2007-2013)


Lerncomputer

Anfang 2007 war die NCL-Stiftung aufgrund eines Förderbetrags der McDonald's Kinderhilfe von fast 40.000 Euro in der Lage insgesamt 20 Lerncomputer anzuschaffen, die an Blindeneinrichtungen bundesweit zum Einsatz kommen. An der Pilotschule, der Blinden- und Sehbehindertenschule am Borgweg in Hamburg, wurden Fortbildungen für Lehrer (und Eltern) angeboten, um den Umgang mit dem Lernprogramm „Struktur" zu erlernen. Die Einführung der Folgesoftware namens „Sarepta" im Jahr 2011 wurde von der Griebel-Stiftung maßgeblich gefördert. Seit dem Jahr 2013 wird die Software von der Firma Handy Tech vertrieben. Die Projektförderung ist daher seitens der NCL-Stiftung abgeschlossen. Mehr...

 

 

 

Entwicklung einer Gentherapie für die juvenile NCL (New York, 2008-2011)


Von 2008 bis 2011 finanzierte die NCL-Stiftung bei Prof. Ronald Crystal am Weill Cornell Medical College, New York die Entwicklung einer Gentherapie für die juvenile NCL. Dieses Projekt konnte nur aufgrund der massiven Unterstützung von „Bild hilft - Ein Herz für Kinder" gestartet werden.

Es wurden vier verschiedenartige „Genfähren“ hergestellt. Erfolgreiche funktionelle und toxikologische Testungen im Mausmodell vorausgesetzt, könnten dann Untersuchungen an größeren Tiermodellen erfolgen.

 

 

 

 

Cellzome AG forschte an NCL-Interaktionspartnern


Die Cellzome AG (Heidelberg) hat - im Rahmen des EU-geförderten Gemeinschaftsprojektes APOPIS - ihre Methode (TAP-Tag-Technology) auf das betroffene Protein der juvenilen Neuronalen Ceroid Lipofuszinose angewendet. Diese Untersuchungen wurden durch die NCL-Stiftung initiiert. Somit ist Cellzome das erste Biotech-Unternehmen in Deutschland, das im Bereich der NCL-Forschung aktiv war. Dieses Unternehmen ist führend im Bereich der Analyse von Protein-Protein-Interaktionen. Mitarbeiter von Cellzome haben interessante potentielle Bindungspartner von Cln3 identifiziert.

 

 

Untersuchungen der Netzhaut in CLN3-knock-in-Mäusen (Berlin, 2005-2008)


Gemeinsam mit der Ernst und Elfriede Griebel's Förderungs- und Unterstützungsstiftung wurde 2005-2008 das NCL-Projekt „Funktionelle und morphologische Untersuchung der Netzhaut des CLN3-knock-in Mausmodells" (Prof. Rüther, Charité, Berlin) unterstützt. Der Schwerpunkt dieses Projektes lag in der detaillierten Analyse der Netzhaut- und Sehfunktion des CLN3 (Deltaex7/8) knock-in Mausmodells. Es wurden mehrere Methoden wie z.B. Elektroretinogramm, Pupillographie, Adaptometrie und Netzhautangiographie eingesetzt. Weiterhin wurden unterschiedlichste Parameter der Mäuse in der German Mouse Clinic analysiert. Zusammen mit Susan Cotman wurden die Ergebnisse 2012 im Journal PloS One veröffentlicht.

 

 

Etablierung des NCL-Mausmodells (Leipzig, 2004-2008)


Aufgrund der Initiative der NCL-Stiftung wurde das NCL-Mausmodell von Susan Cotman in Leipzig etabliert. Herr Prof. Schliebs vom Paul-Flechsig-Institut setzte sich für dieses Projekt ein. Das Projekt ist nun abgeschlossen. Aufgrund der Kooperation mit Cotman kam es im Februar 2008 zu einer Veröffentlichung im Journal of Neuroscience Research.

 

 

Aufklärung der Funktionen von CLN3 (Hamburg, 2004-2008)


Sandra PohlIm Juli 2007 lief das erste von der NCL-Stiftung co-finanzierte NCL-Doktorandenstipendium am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf im Arbeitskreis von Prof. T. Braulke aus. Die Doktorandin Sandra Pohl arbeitete am Thema „Analyse der Expressionsveränderungen von Genen im Gehirn von CLN3 defekten Mäusen". Ziel war u.a. die Aufklärung der unbekannten Funktion des Cln3-Proteins. Aufgrund des Einsatzes der Stipendiatin kamen 4 wissenschaftliche Veröffentlichungen im Journal of Biological Chemistry, Traffic, Journal of Neurochemistry und im Journal of Inherited Metabolic Diseases zustande.

Frau Pohl ist nach ihrer Doktorarbeit der Erforschung lysosomaler Speicherkrankheiten treu geblieben und hat 7 weitere Veröffentlichungen in diesem Feld vorzuweisen.

Ihr Ansprechpartner

Dr. Frank Stehr

Dr. Frank Stehr

Telefon: +49 (0) 40-69 666 74-10

Mobil:    +49 (0) 178-34 160 57 

Email:    frank.stehr@ncl-stiftung.de