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Angewandte Forschung

Grundsätzlich kann auf verschiedenen Ebenen im Organismus angesetzt werden, um eine Therapie für eine Krankheit zu entwickeln. So kann die Krankheit möglichst genau verstanden und vielleicht eine ganzheitliche Therapie entwickelt werden.

 

Ansatzpunkte im Organsimus

Therapiemöglichkeiten

      

Nukleinsäuren

Therapie auf DNA- und RNA-Ebene

Gentherapie, Exon-Skipping, Read Through, ...

 

 Proteine

Therapie auf Protein-Ebene

Proteinersatz-Therapie, pharmakologische Chaperone, ...


  Signalwege / Stoffwechsel  

Modulation der Signalweiterleitung / Immunmodulation

Small molecules, Immunsuppressiva ...

 

Zelle

 Ersatz der zerstörten Zellen

Zellersatz-Therapie, Stammzell-Therapie, ...

Mensch 

 Kombinationstherapie

 Kombination aus verschiedenen Ansätzen

 

Therapie auf DNA- und RNA-Ebene

Um die Ursache direkt zu bekämpfen, ist es schlussendlich erforderlich, den Gendefekt auf Chromosom 16 zu beheben. Dies könnte durch eine Gentherapie erfolgen. Dabei wird intakte DNA in die Zelle gebracht, welche dann die Basis für ein funktionsfähiges Protein bildet. Hierbei wird zwischen der viralen und non-viralen Gentherapie unterschieden. So wird z.B. bei der seltenen KrankheitLipoprotein Lipase Mangel" das intakte Gen mittels AAV-Vektor (Adeno-assoziiertes Virus) in die Zellen geschleust.

Neben der Möglichkeit des Genersatzes besteht auch der Ansatz des Exon-Skippings und des Read Throughs. Beim Exon-Skipping kann ein defekter Genabschnitt in der Transkription übersprungen werden, um so eine Leserasterverschiebung (wie sie z.B. auch bei NCL vorliegt) zu umgehen. So wird zwar ein leicht verkürztes, aber möglicherweise noch intaktes Protein gebildet. Diese Methode wird schon für die Therapie der Duchenne Muskeldystrophie intensiv erforscht und könnte auch für NCL einen vielversprechenden Ansatz darstellen. Eine weitere Möglichkeit mutierte DNA zu übergehen, bietet die Methode des Read Throughs. Hierbei wird ein Stop-Codon, welches durch eine Mutation entstanden ist, übersprungen. Somit kann die Transkription normal weiterlaufen. Diese Therapie-Möglichkeit ist jedoch nicht bei allen Mutationsformen von NCL anwendbar. David Pearce testet zur Zeit Read-Through-Medikamente für eine seltene CLN3-Mutation.

 

Therapie auf Protein-Ebene

Wenn Proteine, im speziellen Enzyme, nicht mehr funktionsfähig sind oder sogar ganz fehlen, besteht teilweise die Möglichkeit diese zu ersetzen. Eine Enzymersatz-Therapie wäre jedoch nur bei der infantilen (CLN1), der congenitalen (CLN10) sowie bei der spät-infantilen (CLN2) NCL denkbar, da hier lösliche lysosomale Enzyme betroffen sind. Zugeführte Proteine müssen somit nur in die Zelle aufgenommen und nicht - wie bei der juvenilen NCL - in eine Lipidmembran eingebaut werden. Bei der juvenilen NCL fehlt das Cln3-Protein, welches in der lysosomalen Membran lokalisiert ist. Bisher gibt es noch kein Beispiel, dass auch Membranproteine ersetzt werden können, jedoch ist dies Gegenstand aktueller Forschung. Viele andere lysosomale Speicherkrankheiten, wo lösliche Enzyme betroffen sind, konnten aber schon durch eine Enzymersatz-Therapie behandelt werden. Diese Methode wird z.B. bei Morbus Gaucher erfolgreich angewendet.

Des Weiteren gibt es die Möglichkeit der Chaperon-Therapie. Chaperone sind Faltungshelfer" für Proteine. So können defekte Enzyme in der Zelle reaktiviert werden. Eigentlich sind Chaperone ebenfalls Proteine. Im Zusammenhang mit der Therapie sind hier aber pharmakologische Chaperone gemeint. Diese Wirkstoffe imitieren dann die Funktion der natürlichen" Chaperone. Für einige lysosomale Speicherkrankheiten befindet sich die Chaperon-Therapie in der klinischen Studie.

 

Modulation der Signalweiterleitung / Immunmodulation

Es gibt einige Medikamente auf dem Markt, die, bei mit NCL vergleichbaren Krankheiten vielversprechende Erfolge erzielen. Mit kleinen Wirkstoffen (small molecules) kann durch die Modulation von Rezeptoren die Signalweiterleitung geblockt oder verstärkt werden. Es werden die Zellfunktionen verändert und angepasst, wodurch sowohl in den Stoffwechsel der Zelle, als auch in den Stoffwechsel des Organismus eingegriffen wird. Die meisten Medikamente setzen an dieser Stelle an. So könnte z.B.  Memantin ein potentieller Wirkstoff bei der Behandlung von NCL sein. Memantin wird zur Zeit bei den neurodegenerativen Erkrankungen Alzheimer und Parkinson eingesetzt. Memantin ist ein NMDA-Rezeptor-Antagonist. Der NMDA-Rezeptor ist ein Glutamat-Rezeptor im zentralen Nervensystem und spielt eine wichtige Rolle bei Lern- und Gedächtnisprozessen.

 

Erste vielversprechende Ergebnisse weisen darauf hin, dass sich eine Immunsuppression möglicherweise positiv auf den Krankheitsverlauf bei NCL auswirken könnte. Anscheinend tragen entzündliche Erscheinungen im Gehirn allgemein bei den lysosomalen Speicherkrankheiten zur Pathogenese bei. Thomas Kühl und Janos Groh haben dies in ihrer Doktorarbeit herausgefunden. Bisher wurden die positiven Auswirkungen jedoch nur im Mausmodell gezeigt. Eine Übertragung auf den Menschen muss noch stattfinden.

 

Therapie auf Zell-Ebene

Bei NCL sterben die Nervenzellen ab. Diese Zellen zu ersetzen, ist ein weiterer denkbarer Therapie-Ansatz. Neuronale Vorläuferzellen oder Stammzellen könnten ins Gehirn injiziert werden und somit den Verlust des Nervengewebes ausgleichen. Eine Zellersatz-Therapie bringt natürlich auch große Hürden mit sich. Die Firma StemCells Inc." führte sogar schon eine klinische Studie der Phase I zur Therapie von NCL mittels humaner, neuronaler Stammzellen durch. Jedoch wurde 2011 eine zweite Studie auf Grund von zu wenigen Probanden vorläufig abgebrochen.

 

Kombinationstherapie

Jeder der verschiedenen Therapie-Ansätze hat seine eigenen Hürden zu überwinden und steht vor unterschiedlichen Limitationen. Zur endgültigen Therapie von NCL ist sicherlich eine Kombination verschiedener Ansätze notwendig. So wäre zum Beispiel eine Immunmodulation in Verbindung mit einer genetischen Behandlung eine denkbare Option. Aus diesem Grund muss weiter an jedem einzelnen therapeutischen Ansatz geforscht werden, um am Ende eine Möglichkeit zu finden, NCL zu besiegen.

 

Ihr Ansprechpartner

Dr. Frank Stehr

Dr. Frank Stehr

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