Forschungsstand


CLN3

Das bei der juvenilen NCL betroffene Eiweiß wird als CLN3-Protein bezeichnet. Das entsprechende Gen ist das CLN3-Gen, das auf  Chromosom 16 lokalisiert ist. Normalerweise ist das Protein 438 Aminosäuren lang und sitzt in der Hülle (Membran) der Lysosomen. Dies sind die "Recyclinghöfe" der Zelle. Bei der juvenilen NCL ist das Protein aufgrund einer Deletion innerhalb des Gens stark verkürzt und damit nicht mehr funktionsfähig. In der Folge können  die Lysosomen nicht mehr korrekt arbeiten, so dass sich in den Nervenzellen Schadstoffe ansammeln. Dies führt sodann  zum Absterben der Zellen. Obwohl es in den letzten Jahren erste Hinweise gab, ist die genaue Funktion des CLN3-Proteins noch nicht aufgeklärt.

Mikroskop zur Untersuchung von Zellen
Mikroskop zur Untersuchung von Zellen

Neueste Erkenntnisse

Inzwischen haben die ersten Projekte die Grundlagenforschung verlassen und die präklinische Phase erreicht. In den letzten Jahren wurden zudem neue patienten-nahe Zellmodelle entwickelt. Von großem Nutzen sind hier auf Patientenzellen basierende, induzierte pluripotente Stammzellen. Diese Zellen haben den Vorteil, dass sie den gleichen genetischen Defekt aufweisen wie er im Patienten vorliegt. In der Petrischale (in vitro) können sie zu spezialisierten Zellen wie Nervenzellen und Netzhautzellen oder auch zu Organoiden gezüchtet werden. Diese Modelle helfen dabei, potenzielle Wirkstoffe zu testen und legen so den Grundstein für die weitere Medikamentenentwicklung.

Forscher gehen aktuell davon aus, dass das CLN3-Protein Ionen transportiert und damit einen Einfluss auf den Ionenhaushalt der Zelle besitzt. Noch ist unklar, welche weiteren Aufgaben das Protein erfüllt. Denn es sind durch den Defekt verschiedene Prozesse in der Zelle gestört, so auch die Autophagozytose.
Von großer Bedeutung ist es für die NCL-Stiftung, die Entwicklung von neuen, krankheitsrelevanten Modellen zu fördern.

Indikations-übergreifende Forschung

Auch die Indikations-übergreifende Forschung ist ein zentrales Anliegen der NCL-Stiftung: Ein vertieftes Verständnis der zellspezifischen Krankheitsmechanismen bei der Kinderdemenz kann dazu beitragen, neue Zielstrukturen für eine Therapie zu identifizieren, die auch bei anderen häufig vorkommenden neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Demenz oder Frontotemporaler Demenz relevant sind. Gemeinsamkeiten der Kinderdemenz mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen des Erwachsenenalters, besonders auch der Alzheimer-Demenz, sind offensichtlich: Im Verlauf der Erkrankungen kommt es zu einem Verlust von Nervenzellen, es zeigt sich eine Demenz und weitere neurologische Symptome treten auf. Auffallend sind die pathologischen Ablagerungen von charakteristischen Proteinen, die bei den einzelnen Erkrankungen zu beobachten sind: Bei der Kinderdemenz das Ceroid-Lipofuszin innerhalb des Lysosoms; bei Parkinson (PD) die extrazellulären Lewy-Körperchen; bei der Huntington-Krankheit Inklusionen von mutiertem Huntington-Protein; bei der Alzheimer-Demenz (AD) und bei der Frontotemporalen Demenz (FTD) sog. Fibrillen oder „Neurofibrilläre Tangles“.
Die aktuelle Forschung beschäftigt sich ebenfalls mit der Rolle der Mikroglia bei der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen wie NCL, AD, der lysosomalen Speicherkrankheit Niemann-Pick Typ C (NPC) und FTD.
Auch könnte die juvenile NCL (CLN3) als Modell für die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) dienen.
Untersuchungen von seltenen monogenetisch bedingten Erkrankungen tragen zudem dazu bei, grundlegende biochemische Prozesse aufzuklären und neue Erkenntnisse über Krankheitsmechanismen bei einem weiten Spektrum an Erkrankungen zu erwerben.

Ein ausführlicher Artikel zum Thema ist hier als Download beigefügt (aus: pädiatrische praxis).

NCL-Forschung ist aufwändig
NCL-Forschung ist aufwändig

Download
NCL - Wie die Erforschung einer seltenen Kinderdemenz auch Alzheimer-Patienten helfen könnte
2020_NCL_in_pädiatrische_Praxis.pdf
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Offene Fragen

Jede neue Erkenntnis wirft in der Regel neue Fragen auf. Die in der NCL-Forschung zu klärenden Kernfragen sind:

  • Was ist die Funktion des CLN3-Proteins?
  • Welchen Einfluss nimmt CLN3 auf den Lipid-Stoffwechsel?
  • Sind die intrazellulären Ablagerungen wirklich schädlich für die Zelle?
  • Besitzt CLN3 auch Aufgaben außerhalb des zentralen Nervensystems?
  • Welches ist die Verbindung zwischen CLN3 und der Autophagozytose?
  • Welches sind die Interaktionspartner von CLN3?
  • Warum tauchen bei der juvenilen NCL die Symptome erst im Einschulalter auf?
  • Welche Kompensationsmöglichkeiten besitzt der Körper?
  • Wann müsste eine Gentherapie gestartet werden, um den Kindern helfen zu können?
NCL-Labor
NCL-Labor