Forschungsstand

CLN3

Das bei der juvenilen NCL betroffene Eiweiß wird als CLN3-Protein bezeichnet. Das entsprechende Gen ist das CLN3-Gen, das auf Chromosom 16 lokalisiert ist. Normalerweise ist das Protein 438 Aminosäuren lang und sitzt in der Hülle (Membran) der Lysosomen. Dies sind die "Recyclinghöfe" der Zelle. Bei der juvenilen NCL ist das Protein aufgrund einer Deletion innerhalb des Gens stark verkürzt und damit nicht mehr funktionsfähig. In der Folge können die Lysosomen nicht mehr korrekt arbeiten, so dass sich in den Nervenzellen Schadstoffe ansammeln. Im Verlaufe der Erkrankung kommt es zu einem massiven Absterben der Zellen. Obwohl es in den letzten Jahren erste Hinweise gab, ist die genaue Funktion des CLN3-Proteins noch nicht aufgeklärt.

Neueste Erkenntnisse

Die Arbeit der Forschergruppe um Monther Abu-Remaileh von der Stanford University, USA, bringt die Forschung einen großen Schritt weiter bei der Aufklärung der Rolle von CLN3 bei juveniler NCL.

Die Gruppe konnte in dem von uns als NCL-Stiftung mitgeförderten Projekt erstmals zeigen, dass der Verlust von CLN3 die metabolischen Eigenschaften von Lysosomen in den Zellen verändert.
Das Erstellen von Stoffwechselprofilen von Lysosomen, die aus den Gehirnen von CLN3-defizienten Mäusen und kultivierten Zellen isoliert wurden, ergab eine massive Anhäufung von Glycerophosphodiestern (GPDs). Diese Recyclingprodukte, die als Bausteine für die Aufrechterhaltung gesunder Membranen dienen, sind somit weniger für den Wiederaufbau von Zellmembranen verfügbar und es kommt zum Untergang von Zellen.
Die Ergebnisse zeigen, dass CLN3 für die lysosomale Clearance von GPDs erforderlich ist und charakterisieren NCL als eine neurodegenerative Lysosomale Speicherkrankheit mit einem Defekt im Glycerophospholipid-Stoffwechsel.

Zudem fanden die Autoren erhöhte Konzentrationen des Metabolits Glycerophosphoinositol im Liquor von CLN3-Patienten, was auf seine mögliche Verwendung als Biomarker für die Krankheit hindeutet. Hier lesen Sie mehr.

Indikations-übergreifende Forschung

Auch die Indikations-übergreifende Forschung ist ein zentrales Anliegen der NCL-Stiftung: Ein vertieftes Verständnis der zellspezifischen Krankheitsmechanismen bei der Kinderdemenz kann dazu beitragen, neue Zielstrukturen für eine Therapie zu identifizieren, die auch bei anderen häufig vorkommenden neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Demenz oder Frontotemporaler Demenz relevant sind. Gemeinsamkeiten der Kinderdemenz mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen des Erwachsenenalters, besonders auch der Alzheimer-Demenz, sind offensichtlich: Im Verlauf der Erkrankungen kommt es zu einem Verlust von Nervenzellen, es zeigt sich eine Demenz und weitere neurologische Symptome treten auf. Auffallend sind die pathologischen Ablagerungen von charakteristischen Proteinen, die bei den einzelnen Erkrankungen zu beobachten sind: Bei der Kinderdemenz das Ceroid-Lipofuszin innerhalb des Lysosoms; bei Parkinson (PD) die extrazellulären Lewy-Körperchen; bei der Huntington-Krankheit Inklusionen von mutiertem Huntington-Protein; bei der Alzheimer-Demenz (AD) und bei der Frontotemporalen Demenz (FTD) sog. Fibrillen oder „Neurofibrilläre Tangles“.
Die aktuelle Forschung beschäftigt sich ebenfalls mit der Rolle der Mikroglia bei der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen wie NCL, AD, der lysosomalen Speicherkrankheit Niemann-Pick Typ C (NPC) und FTD.
Auch könnte die juvenile NCL (CLN3) als Modell für die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) dienen.
Untersuchungen von seltenen monogenetisch bedingten Erkrankungen tragen zudem dazu bei, grundlegende biochemische Prozesse aufzuklären und neue Erkenntnisse über Krankheitsmechanismen bei einem weiten Spektrum an Erkrankungen zu erwerben.

Ein ausführlicher Artikel zum Thema ist hier als Download beigefügt (aus: pädiatrische praxis).